RNAi疗法中期结果积极，或破非酒精性脂肪性肝炎(NASH)无药之局
6月23日，Arrowhead Pharmaceuticals在EASL国际肝脏大会上公布了AROHSD1001的积极中期结果。
AROHSD1001是一项I/II期单剂量和多剂量递增研究，目的是在正常健康志愿者和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者或NASH疑似患者中评估RNA干扰（RNAi）疗法ARO-HSD的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。
ARO-HSD是一种GalNAc偶联RNAi治疗剂，旨在通过下调肝细胞中的HSD17B13表达来获得保护性功能丧失作用。HSD17B13是参与激素、脂肪酸和胆汁酸代谢的羟基类固醇脱氢酶家族中的一员。人类基因数据表明，HSD17B13的功能丧失突变为酒精性和非酒精性脂肪性肝炎提供了强大保护。
ARO-HSD通过单剂量递增设计以25、50、100和200 mg的剂量通过皮下注射给健康志愿者和NASH疑似患者给药，第71天进行的肝活检测量显示5例NASH疑似患者均显示出强烈的药效学效应。HSD17B13 mRNA平均降低了84%。HSD17B13蛋白降低了83%以上，其中2例患者的HSD17B13蛋白降低了92%和97%。在第85天，患者的ALT比基线平均降低了46%。体重或脂质参数没有显著变化。
ARO-HSD药效学数据（图源：参考1）
ARO-HSD在健康志愿者和患者中均具有良好的耐受性，未报告与ARO-HSD相关的严重不良事件（AE），没有与AE相关的停药，也没有与ARO-HSD相关的3级或4级实验室指标异常。
此次公布的数据证明了ARO-HSD能显著降低肝HSD17B13的mRNA和蛋白质水平，从而导致血清丙氨酸转氨酶（ALT，肝细胞损伤的标志物）水平的降低。ARO-HSD也是首个实现肝HSD17B13的mRNA和蛋白降低的药物。
NASH是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重症类型，由肝脏中脂肪过量堆积所致。NASH与慢性肝脏炎症和肝细胞损伤有关，可导致纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭甚至肝癌。全球NAFLD和NASH发生率正快速上升。据统计，全球已有超过1亿人口的NASH患者，到2030年，这一数字有望突破3.5亿。然而，目前还没有获批用于治疗NASH的药物。
从左到右：正常肝脏→脂肪肝（脂肪沉积导致肝脏肿大）→肝纤维化（肝脏瘢痕组织形成，肝细胞损伤增多）→肝硬化（肝脏变硬，功能受损）（图源：NIH）
与糖尿病、癌症等跨越了百年甚至千年的疾病相比，NASH是一种非常“年轻”的疾病，只有四十岁龄。由于人类认识它的时间比较短，再加上NASH的发病机制非常复杂，科学家们在开发药物的过程中遭遇了许多挫折和失败。目前认为NASH的疾病发展和进展模型是线性的，它的形成是因为过量的代谢底物被输送到肝脏，最终导致了细胞应激、凋亡、炎症和纤维化。此外，NASH的形成也和微生物群的变化有关。这些研究成果为科学家们开发NASH治疗药物奠定了夯实的基础。
NASH复杂的发病机制（图源：Journal of Hepatology）
NASH已成为全球人类健康的一大负担。鉴于这个领域巨大的市场空间，又未有有效的药物获批，近年来越来越多的企业开始加入到NASH的攻坚战中，力图使患者早日摆脱无药可用的局面。除了上述Arrowhead Pharmaceuticals公司的ARO-HSD外，还有很多公司也已纷纷加入到NASH药物的研发浪潮中。
PPAR激动剂
PPAR全称为过氧化物酶体增殖物激活受体，是黏附激活的核受体，参与脂质代谢、能量平衡、炎症等的转录调控。
目前已经有多家公司投入到PPAR激动剂的研发中，其中进展比较快的是Genfit公司开发的PPAR-α/δ双重激动剂elafibranor，但在2020年5月，Genfit宣布elafibranor临床3期失败。
国内，广州众生和深圳微芯的PPAR激动剂已进入临床研究。
值得一提的是，2020年3月份印度批准了全球第一个NASH药物，就是PPARα/γ双重激动剂saroglitazar。只是印度监管机构缺乏权威性，没有引起太多关注。
泛靶点抑制剂——HPN-01
HPN-01是赫普化自主研发的治疗NASH及肝纤维化的新分子实体药物。其作用靶点及机制不同于所有目前处于临床开发阶段的NASH候选新药，差异化竞争优势明显。与其它单一靶点及作用机制的在研NASH药物相比，HPN-01可以调控、阻断NASH发生、发展的多条重要通路，既有效逆转肝脏脂肪变，又可以缓解肝脏内炎性反应和脂质过氧化，从而改善肝纤维化和肝功能不全。
赫普化实验室及合作研究机构在细胞及动物水平进行的生物学研究表明，HPN-01在肝脏内有效抑制调控脂肪代谢、炎症及纤维化生成的多条关键分子通路，进而显著缓解和阻断肝脏脂肪变及纤维化。针对NASH及相关并发症的体内药效已在多个动物模型中得到验证，且系统的毒理研究结果显示该药物具有优异的安全性。目前 I期临床试验正在进行中。
THR-β激动剂
甲状腺激素beta受体（THR-beta）是业界比较看好的NASH靶点。近年来，Madrigal Pharmaceuticals的THR-β激动剂Resmetirom（MGL-3196）临床研究进展相对比较顺利，目前正在进行MAESTRO-NASH和MAESTRO-NAFLD-1两个3期临床研究。
去年公布的2期临床研究数据后续分析显示：MGL-3196治疗后3个月的肝脏脂肪的减少，对随后肝活检得出的NASH消退和纤维化逆转具有明显的预测能力。近日公布的MAESTRO-NAFLD-1研究中期数据显示：经检测，100mg治疗组80％的患者肝脏脂肪较基线至少降低30%，第16周时，50%以上患者的肝脏脂肪较基线至少降低50%。而30%和50%的肝脏脂肪减少对肝活检时NASH消退和肝纤维化逆转有关。
SCD-1抑制剂
Aramchol是Galmed制药公司开发的一种全新的合成小分子，是由稳定的酰胺键连接的胆酸和花生酸化合物，通过抑制肝细胞和肝星状细胞中SCD-1的表达发挥其抗硬脂化和抗纤维化的作用。其治疗NASH的2期研究数据显示，Aramchol可减少肝脏脂肪含量，改善肝脏组织学特征、肝脏生化指标和血糖参数，且具有良好的安全性和耐受性。
除此之外，2020年5月，诺和诺德宣布降糖药索马鲁肽在治疗NASH的2期临床试验中取得积极结果。与安慰剂相比，在不加剧肝脏纤维化的情况下，索马鲁肽可显著消除患者的 NASH 组织学症状。
同年，君圣泰宣布其原创新药HTD1801在NASH合并2型糖尿病患者中开展的2a期临床试验到达主要终点及多个重要次要终点，除肝脂方面的显著获益，在肝酶、血糖、血脂和体重等多方面均显示出综合调控效果，展现了良好的药效和安全性。君圣泰在2021年启动针对NASH的2b期研究。
目前国内还有福建广生堂GST-HG151、正大天晴TQA3563、东阳光药HEC96718等处于临床I期阶段。
调研机构ResearchAndMarkets之前发布报告指出，NASH市场在2016年为7.29亿美元，预计到2025年将达206.76亿美元，2017-2025年间的年复合增长率将达到惊人的46.1%。
虽然医疗需求巨大，但目前NASH仍未有有效药物获批用于治疗，只能在早期阶段通过改变生活方式，或使用一些药物干预。
目前，全球部分大型药企包括国内药企都已经纷纷布局这一领域。相信随着中外药企坚持不懈的努力，我们终将战胜NASH研发路上的艰难险阻，开发出有效安全的NASH药物，造福广大NASH患者。
参考：
1. Abstract: ARO-HSD reduces hepatic HSD17B13 MRNA expression and protein levels in patients with suspected NASH (LBP-2580)；
2. Pharmacotherapy for NASH: Current and emerging；
3. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 482, 179-185(2012)；
4. New drugs for NAFLD: lessons from basic models to the clinic. Hepatol Int 2020 Jan;14(1):8-23；
5.A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. Journal of Hepatology 2020 vol. 73j 202–209.
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